MAKALAH KOMPLEKSASI & IKATAN PROTEIN

MAKALAH

KOMPLEKSASI & IKATAN PROTEIN

OLEH

BUNG SURYA WENIGATI

PO 530333216106

POLTEKES KEMENKES KUPANG

JURUSAN FARMASI

2017

KATA PENGANTAR

     Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas berkat dan karuniaNya penulis dapat menyelsaikan makalah ini tepat pada waktunya.tidak lupa pula penulis mengucapkan limpah terima kasih kepada Dosen mata kuliah fisika farmasi dan teman-teman semua yang telah mendukung dalam menyelsaikan makalah ini.

     Oleh karena itu,kritik dan saran yang membangun dari pembaca sangat diharapkan untuk penyempurnaan dan bahan evaluasi bagi penulis.Semoga makalah ini bermanfaat bagi bagi kita semua.

Kupang,November 2017

BAB 1

PENDAHULUAN

A.LATAR BELAKANG

     Obat yang diberikan kepada pasien,akan banyak mengalami proses sebelum tiba pada tempat aksi atau jaringan sasaran.Proses ADME,biasanya berjalan bersama waktu yang secara langsung maupun tidak langsung maupun tidak langsung biasanya meliputi perjalanan obat melintasi membran sel.Sebelum mencapai konsentrasi efektif pada tempat aksi,obat harus melakukan penetrasi beberapa rintangan.

    Faktor lain yang penting dalam distribusi obat adalah ikatan dengan makro molekul.Ikatan senyawa kompleks tersebut akan berdisosiassi,hingga bentuk obat bebas tersebut dapat diekskresikan.

   Beberapa obat juga dapat ada yang membentuk senyawa kompleks untuk mempermudah kelarutannya sehinggah mudah diabsorbsi dalam tubuh,misalnya iodium dengan kalium iodida membentuk kompleks yang larut kalium triiodida,namun ada juga yang pembentukan kompleks justru menghambat absorbsi obat dalam tubuh.Interaksi suatu obat dengan protein-protein dapat menyebabkan:

1.Pemindahan hormon-hormon tubuh atau agen yang dijalankan bersama.

2.Perubahan konfigurasi dalam protein,bentuk yang berubah susunannya yang mampu mengikat agen yang dijalankan bersama.

3.Pembentukan  kompleks obat- protein yang merupakan zat aktif biologi. Pada umumnya,ikatan protein bersifat agak lemah,segera bila kadar obat bebas menurun,kompleks obat protein akan terpecah dan obat terlepas kembali,hinggah kadar obat bebas hampir tidak berubah.Distribusi obat keberbagai kompartimen cairan dan jaringan terhambat oleh pengikatan protein,karena molekul besar seperti kompleks protein sukar sekali melintasi membrane sel.

B.TUJUAN

Adapun tujuan yang akan dicapai dari pembuatan makalah ini anatara lain:

1.      Mahasiswa/i memahami mengenai kompleksasi dan ikatan protein.

2.      Mahasiswa/I mampu memahami mengenai bagaimana kompleksasi kerja obat dalam  tubuh

.                                                                                                                                                                                                                                        

                                                  

BAB II

ISI

A.KOMPLEKSASI

PENGERTIAN:

      Kompleksasi atau senyawa koordinasi menurut definisi klasik diakibatkan dari mekanisme donor-akseptor atau reaksi asam-basa lewis antara dua atau lebih konstituen kimia yang berbeda.Setiap atom atau ion nonlogam,apakah bebas atau berada dalam molekul netral atau dalam senyawa ionik yang dapat menyumbangkan satu pasang elektron,dapat bertindak sebagai donor.Akseptor atau konstituen yang ambil bagian dalam pasangan elektron,seringkalui berupa ion logam,walaupun dapat juga atom netral.

1.Kompleks Logam

 Suatu pengertian yang memuaskan dari kompleksasi logam didasarkan pada pemahaman akan struktur atom dan gaya molekuler.

1. .Kompleks anorganik.

Kelompok ini terdiri dari kompleks anorganik sederhana.Molekul ammonia dalam heksaminkobal III klorida,yang disebut senyawa [Co(   + ,dikenal sebagai ligand dan dikatakan terkoordinasi pada ion kobal,atau jumlah gugus amonia yang terkoordinasi pada ion logam ialah 6.Ion kompleks lain yang termasuk kelompok organik adalah [Ag(   ,[Fe(CN dan [Cr( O ,tiap ligand menyumbangkan sepasang elektron untuk membentuk rangkaian koordinat di antara ion-ion itu sendiri dan ion pusat mempunyai kulit elektron yang tidak lengkap.Sebagai contoh:

C + 6 : N  = [Co(N

2. Kelat

Suatu zat yang mengandung dua atau lebih gugus donor dapat digabung dengan logam membentuk tipe kompleks khusus yang dikenal kelat.Beberapa ikatan dalam kelat dapat berupa ionik atau tipe kovalen primer,sedang yang lain adalah rantai kovalen koordinat.Molekul dengan tiga gugus donodr disebut triodentat.

3. Kompleks logam-olefin

Larutan air dari logam ion logam tertentu eperti platina dapat dibuat untuk menyerap olefin seperti etilena untuk menghasilkan kompleks yang larut dalam air.Kompleks-kompleks ini digunakan sebagai sebagai katalis dalam polimerisasi hidrokarbon tidak jenuh dan proses industri lainnya.

4. Kompleks ikatan pi                                                                        

Sejumlah senyawa aromatis dapat dilarutkan dalam larutan perak nitrat dalam air untuk membentuk kompleks yang larut

5. Kompleks Ikatan sigma-( -)Aromatis.

Senyawa koordinasi ini sangat reaktif dan sulit diisolasi.Kompleks melibatkan suatu ikatan antara satu ion dan satu karbon dari cincin aromatis.

6. Senyawa sandwich

Senyawa ini relative stabil dan dianggap melibatkan iktan kovalen yangtidak terlokalisir di antara orbital d dari logam transisi dan orbital molekuler dari cincin aromatis.

2. Kompleks Organik Molekuler

    Suatu senyawa organik koordinasi atau kompleks molekuler terdiri dari konstituen yang terikat bersama-sama oleh ikatan lemah tipe donor akseptor atau oleh ikatan hidrogen.

1. Kompleks kuinhidrot

Kompleks kuinhidrot dibentuk dengan mencampurkan larutan dalam alkohol dari benzokuinhidron dan hidrokuinon dalam jumlah molar yang sama.Kompleks mengendap sebagai Kristal yng berwarna hijau.Apabila larutan air dijenuhkan dengan kuinhidron,kompleks terdisosiasi menjadi kuinon dan hidrokuinon yang ekuivalen dan digunakan sebagai elektroda dalam penentuan pH.

2. Kompleks asam pikrat

Asam pikrat,2,4,6-trinitrifenol,pKa=0,38,bereaksi dengan basa kuat membentuk garam dan dengan basa lemah membentuk kompleks molekuler.

3. Kompleksi obat

Interaksi antara kafeina dengan obat misalnya sulfonamida atau baerbiturat disebabkan oleh gaya dipole-dipol atau ikatan hidrogen antara gugus karbonil yang terpolarissi dari kafeina dan atom hidrogen dari asam.

4. Kompleksasi polimer

Polietilena glikol,polistirena,kaboksimetil-selulosa,dan polimer sejenis yang mengandung oksigen nukleofilik dapat membentuk kompleks dengan  berbagai obat.

3. Senyawa inkulasi

Kelompok senyawa tambahan yang dikenal sebagai senyawa inklusi atau oklusi lebih banyak dihasilkan dari arsitektur molekul daripada dari afinitas kimia.

1. Tipe kisi-kisi saluran
2. Tipe lapisan
3. Clathratess
4. Senyawa inklusi monomolekuler
5. Saringan molekuler

4.Metode Analisis

1. Metode titrasi pH yaitu metode kompleksasi diikuti dengan perubahan pH.
2. Metode distribusi yaitu metode pendistribusian zat terlarut diantara dua pelarut tak tercampurkan dapat digunakan  untuk menentukan tetapan kestabilan untuk beberapa kompleks.
3. Metode kelarutan yaitu sejumlah besar obat ditempaykan dalam wadah tertutup baik,bersamaan dengan larutan zat pengompleks dalam berbagai konsentrasi.
4. Spektroskopi yaitu metode absorbs dalam daerah spectrum cahaya tampak dan ultraviolet umumnya digunakan untuk menyelidiki kompleksasi donor-aseptor atau kompleksasi perpindahan muatan.Tetapan kompleksasi K dapat diperoleh dengan menggunakan spektroskopi sinar tampak dan sinar ultraviolet.Asosiasi diantara donor:

D+ A DA

Dimana K=  adalah tetapan kesetimbangan untuk kompleksasi(tetapan kestabilan)dandan  adalah tetapan laju interaksi.

B.IKATAN PROTEIN

Pengikatan obat pada protein yang terdapat dalam tubuh dapat mempengaruhi kerja dalam beberapa cara:

1. Mempermudah distribusi obat keseluruh tubuh.
2. Mengnonaktifkan obat dengan tidak  memberi kemungkinan konsentrasi obat bebas yang cukup untuk berkembang pada tempat reseptor
3. Menunda ekresi suatu obat.

Interaksi suatu obat dengan protein-protein dapat menyebabkan pemindahan hormon-hormon tubuh atau agen yang dijalankan bersama,perubahan konfigurasi dalam protein,bentuk yang berubah susunannya yang mampu mengikat agen yang dijalankan bersama atau pembentukan kompleks obat-protein yang merupakan zat aktif biologi.

1.Kesetimbangan Ikatan

Interaksi antara suatu gugus atau reseptor bebas dalam P dalam protein dan molekul obat D ditulis

P  + D  ⇌ PD                           (1)    

Tetapan kesetimbangan,tanpa memperhatikan perbedaan antara keakftifan dan konsentrasi adalah :

Atau      K=                          (2)

           K=[P][D]=[PD]                    (3)

Dimana K adalah tetapan asosiasi,[P] adalah konsentrasi protein dalam bentuk tempat pengikatan bebas,[D] adalah konsentrasi obat,[PD] adalah konsentrasi kompleks protein-obat.Jika konsentrasi protein total disimbolkan[Pt],dapat ditulis

[PT]=[P]+[D]         

Atau

 [P]=[Pt]-[PD]                      (4)

Substitusi persamaan[P] dari(4)ke(3) memberikan

[PD]=K[D] ( [Pt]-[PD] )        (5)

[PD]+K[D]  [PD]=K [D] [Pt]      (6)

=                           (7)

Misalkan r adalah jumlah mol obat yang terikat [PD] permol protein total [Pt]; maka r =[PD]/[P] atau

r =                          (8)

perbandingan r dapat juga dinyatakan dalam dimensi lain,misalnya milligram obat yang terikat x,pergram protein m.Persamaan 8 adalah salah satu bentuk adsorbsi langmuir,Walaupun persamaan ini cukup berguna untuk menyatakan data ikatan protein,tetapi tidak harus disimpulkan bahwa kepatuhan akan rumus ini memaksakan bahwa ikatan protein harus berupa gejala adsorbsi.Persamaan (8) dapat diubah dalam bentuk linear yang mudah untuk diplot dengan membalikannya:

= +1                          (9)

Jika v adalah tempat pengikatan yang bebas tersedia,pernyataan r persamaan (8),semata-mata v kali tempat tunggal,atau

r = V                     (10)

dan persamaan (9) menjadi

=   +                      (11)

Cara  lain dalam menuliskan persamaan(10) adalah menyusun kembali menjadi

r + rK[D] = vK[D]        (12)  ,dan kemudian menjadi

 = vK-rK             (13)

Data yang disajikan menurut persamaan (13) dikenal sebagai plot Scatchard.Pengikatan bihidroksikumarin pada serum albumin manusia diperlihatkan sebagai plot Scathard dalam gambar-1.Data bidihisrokumarin juga diplot dalam sisipan gambar-1 menurut persamaan langnuir (8).Dengan cepat diamati bahwa plot ini adalah linear pada porsi yang bermakna dari kurva dengan menggunakan pendekatan Scathard yang berbeda dengan rumus Langmuir.

Persamaan (11) dan (13) tidak dapat digunakan untuk analisis data yaitu jika sifat dan jumlah protein dalam system percobaan tidak diketahui.Dalam keadaan ini,sandberg dan Rosenthal menyetujui penggunaan bentuk modifikasi dari persamaan (13).

 = -K[DB] + v K[Pt]  (14)

Dimana [Db] adalah konsentrasi obat yang terikat.Persamaan (14) diplot sebagai perbandingan [Db]/[D] terhadap  [D],dan dalam hal ini K ditentukan dari kemiringan edang vK[Pt] ditentukan dari intersep.Plot scathard menghasilkan garis lurus apabila hanya satu kelompok ikatan yang ada.seringkali dalam penelitian ikatan obat,ada n kelompok tempat tersedia,tiap kelompok 1 mempuyai tempat  dengan tetapan asosisasi untuk .Dalam hal ini,plot r / [D] terhadap r tidak linear tetapi memperlihatkan bentuk bentuk lengkung yang menandakan adanya lebih dari satu kelompok tempat ikatan yang memudahkan,data dari gambar-1 dianalisis dalam bentuk satu kelompok tempat.Plot pada C dan  dengan jelas memperlihatkan tempat ganda yang terlibat.Blanchard membicarakan kasus kelompok tempat ganda.

Persamaan (10) kemudian ditulis

r =  +  + …+       (15a)

atau

r =                                     (15b)

seperti telah ditulis terlebih dahulu hanya v dan K yang perlu dievaluasi apabila tempat-tempat semua dari satu kelompok.Apabila ada n kelompok tempat tersedia,persamaan 15 dapat ditulis sebagai

    r =                               (16)

tetapan ikatan  dalam bentuk sebelah kanan adalah kecil,menunjukan afinitas obat yang sangat lemah terhadap tempat,tetapi kelompok ini dapat mempunyai banya tempat sehingga diperkirakan tidak dapat dijenuhkan.kelompok tempat jenis ini menghasilkan suatu asimtot yang hampir horizontal pada plot Scathard r / [D] terhadap r (gambar-2) yang dapat ditemukan dalam kompleksasi obat makromolekul.Persamaan (16) biasanya tidak perlu diperluas diluar n=3 atau

 =  +  +                 (17)

Dimana bentuk terakhir biasanya dinyatakan sebagai parameter C,yang dapat disesuaikan.

C =                                                 (18)

                        Jadi,r dinyatakan dalam bentuk lima parameter, , , , ,C.Bentuk terakhir C adalah tempat ikatan simtot horizontal pada plot Scathard dan merupakan kelompok yang tidak dapat dijenuhkan.Dalam bebrerapa kasus,ternyata data cukup sesuai dengan tiga parameter dari bentuk :

 =  + C                                     (19)

Yang dapat diselesaikan dengan menggunakan program computer kuadrat terkecil ( least sguare) nonlinear.

2. Dialisis Kesetimbangan

Sejumlah metode digunakan untuk menetukan jumlah obat yangb terikat dengan protein.Dialisis kesetimbangan,ultrafiltrasi dan elektroforesis adalah teknik klasik yag digunakan,dan akhir-akhir ini telah digunakan metodevlain,seperti filtrasi gel dan resonansi magnet inti dengan hasil memuaskan.Kita membicarakan dialysis kesetimbangan dan metode kinetik yang lebih baru.Prosedur dalisis kesetimbangan disempurnakan oleh Klotz untuk mempelajari kompleksasi antar ion logam atau molekul kecil dan makromolekul yang tidak dapat lewat melalui membran semipermeabel.Menurut metode dialisis kesetimbangan,serum albumin(atau protein lain yang sedang diamati),dtempatkan dalam tabung selulosa Visking(Visking corporation,Chicago) atau membran dialisis yang sejenis.Tabung diikat kuat dan digantung dalam bejana yang mengandung obat dalam berbagai konsentrasi.Kekuatan ion dan kadang-kadang konsentrasi ion hidrogen diatur  pada harga tertentu,lalu larutan kontrol dalam blanko disiapkan untuk memperhitungkan adsorbsi obat dan protein pada membrane.Jika ikatan terjadi,konsentrasi obat dalam kantung yang berisi protein lebih besar pada kesetimbangan daripada konsentrasi obat dalam bejana diluar kantung.Sampel dikeluarkan dan dianalisis untuk mendapatkan konsentrasi obat bebas dan obat obat terkompleks.Dengan menggunakan  metode,Klotz dan kawan-kawan menyelidiki iktan metil oranye dan azosufatiazol ole serum albumin bovin.klotz dan Lo Ming belakangan mengamati bahwa molekul organik kecil,yang biasanya tidak diikat oleh protein,membentuk kompleks yang kuat oleh protein,jika terdapat ion logam yang cocok.Logam mungkin bertindak sebagai penengah atau jembatan antara molekul organic kecil dan protein.Peneliti ini juga menemukan bahwa etil ester dari glisin tidak dapat membentuk kompleks dengan ion cupri,tetapi gugus karboksil dari glisin yang diperkirakan memberikan tarik-menarik tambahan yang diperlukan,dengan cepat mengkompleks tembaga.

3. Dialisis Dinamik

Meyer dan Guttman mengembangkan metode kinetik untuk menentukan konsentrasi obat yang terikat dala larutan protein.Metode ini ternyata telah digunakan pada tahun-tahun terakhir,karena relative cepat,ekonomis dalam hal jumlah protein yang dibutuhkan,dan dengan cepat digunakan untuk meneliti penghambatan kompetitif dari ikatan protein.Metode dialisis dinamik,didasarkan pada laju hilangnya obat,dari sel dialisis yang sebanding dengan konsentrasi obat yang tidak terikat.Peralatannya tersiri dari satu gelas piala berjaket 400 ml (temperature terkontrol),kedalam mana 200 ml larutan dapar ditempatkan.Suatu kantung dialisis selofan yang berisi 7 ml obat atau larutan obat-protein,digantung dalam larutan dapar.Kedua larutan diaduk secara kontinu.sampel larutan diluar kantung dianalisis secara spektrofotometri,dan sejumlah ekuivalen larutan dapat dikembalikan kedalam larutan luar.

Proses dialisis mengikuti hokum kecepatan :

 = K(DF)                  (20)

Dimana Dt adalah konsentrasi obat total.Df adalah konsentrasi obat bebas atau tidak terikat dalam kantung dialisis,-d(Dt) / dt adalah laju hilangnya obat dari kantung,dan k adalah tetapan laju orde pertama yang menggambarkan proses difusi.Faktor k dapat juga dianggap sebagai tetapan laju permeabilitas nyata untuk hilangnya obat dari kantung(kamar protein) pada konsentrasi obat total,Dt,dihitung dengan menggunakan persamaan (20) dengan mengetahui k dan laju –d(Dt) pada konsentrasi obat utama Dt.Konstanta laju k diperoleh dari kemiringan plot semilogaritmik Dt terhadap waktu bila percobaan dilakukan tanpa adannya protein.Untuk menyelsaikan  persamaan (20) untuk konsentrasi obat bebas(Df),perlulah menentukan kemiringan kurva II pada berbagai titik waktu.Hal ini tidak dikerjakan secara grafik,tetapi malahan diselesaikan secara teliti dengan mencocokan data waktu pengerjaan terhadap persamaan empiris yang sesuai,seperti yang diberikan pada persamaan (21) dengan menggunakan komputer

(Dt) = Cl  + C3  + C5        (21)

komputer memberikan perkiraan C1 sampai C6.Harga untuk d(Dt) / dt kemudian dapat dihitung dari persamaan(22),yang menunjukan turunan pertama dari persamaan (21).

 = C1C2 + C3C4  + C5C6     (22)

Akhirnya,sekali kita mempunyai serangkaian harga (Df)yang dihitung dari persamaan (22) dan (20),sesuai dengan harga (Dt)yang ditentukan secara percobaan pada setiap waktu t,kita  dapat melanjutkan menghitung berbagai bentuk plot scathard.

4. Interaksi Hidrofobik

Ikatan hidrofobik,yang petama diajaukan oleh kauzmann,tentunya bkan pembentukan ikatan semata-mata,tetapi bahkan kecendrungan molekul hidrofobik dari molekul untuk menghindari air karena ikatan ini tidak mdah ditempatkan dalam struktur ikatan hydrogen dari air.Zat yang sangat hidrofobik seperti protein,menghindari molekul air dalam larutan air sejauh mngkin dengan berasosiasi dalam struktur seperti misel dimana bagian nonpolar rmenghadap kebagian dalam dari misel,ujung yang polar menghadap kemolekul air.Tarik-menarik dari zat hidrofobik,dihasilkan dari penerimaannya yang tidak dikehendaki dalam air,dikenal sebagai interaksi hidrofobik.Ini melibatkan gaya Vab Der Walls,ikatan hidrogen dari molekul air dalam struktur tiga dimensi,dan interaksi lain.Interaksi hidrofobik terjadi secara termodinamik karena kenaikan gangguan atau entropi molekul air yang menyertai asosiasi molekul nonpolar,yang menekan air keluar.Protein globular diperkirakan membangun struktur seperti bola dalam air karena pengaruh hidrofobik.Nagwekar dan konstenbauder meneliti pengaruh hidrofobik dalam ikatan obat dengan menggunakan sebagai model protein adalah suatu kopolimer dari vinilpiridin dan vinilpirolidin.Lien menyelidiki peran ikatan hidrofobik dalam penghambatan enzim oleh berbagai obat.Penghambatan karbonik anhidrase oleh sulfonamide ternyata berhubungan koefisien partisi obat dalam campuran oktanol-air,dan sifat elektroniknya seperti yang diukur tetapan sigma Hammet.Kristian meneliti pengaruh pelarut organik dalam menurunkan pembentukan kompleks antara molekul organic kecil dalam larutan air.Mereka menyebut interaksi zat organik memberikan andil yang bermakna karena ikatan hidrofobik dan pengaruh unik dari struktur air.mereka mengusulkan bahwa beberapa mekanisme nonklasik “donor-akseptor” dapat dikerjakan untuk meminjamkan kestabilan pada kompleks yang berbentuk.

BAB III

PENUTUP

1. Kesimpulan

   Kompleks merupakan kombinasi antara  dua atau lebih ion atau molekul obat yang tidak terikat dengan ikatan kovalen atau ionic,tetapi terikat dengan ikatan itermolekuler,ikatan hidrogen,ikatan Van Der Waals,dll.

Sifat fisika kimia bentuk kompleks seperti kelarutan,ukuran molekuler,keterdifusian,dan koefisien partisi antara minyak-air,pada umumnya berbeda dengan bentuk zat aktif.perbedaan tersebut menyebabkan bentuk kompleks tidak dapat melintasi membran sehingga tidak mempunyai aktivitas biologi.Namun kadang-kadang bentuk kompleks tersebut lebih larut dari senyawa bebasnya.Pembentuksn kompleks dapat meningkatkan laju penyerapan dari senyawa yang sukar larut,karena terjadi interaksi yang menghasilkan kompleks bersifat reversible cairan biologi.Pembentukan kompleks dapat digunakan untuk meningkatkan atau mengurangi penyerapan dengan perubahan kelarutan zat aktif.Penggunaan larutan suatu kompleks kadan-kadang lebih efektif(atau lebih toksik) dibandingkan dengan suspensi zat aktif  karena disosiasi kompleks terjadi lebih cepat dibandingkan dengan pelarutan zat aktif yang lebih cepat.

  Pengikatan obat dalam tubuh dapat mempengaruhi kerja dalam bebrapa cara .protein dapat :

1.Mempermudah distribusi

2.Menonaktifkan obat dengan tidak memberi kemungkinan konsentrasi obat bebas yang cukup untk berkembang pada tempat reseptor

3.Menunda suatu ekskresi

2. Saran

Sebaiknya kita lebih banyak mencari informasi tentang ikatan protein-obat,serta memahami mengenai bagaimana kompleksasi kerja obat dalam tubuh

DAFTAR PUSTAKA

Alfred Martin, dkk. 1990. Farmasi Fisik edisi III. Universitas Indonesia Press: Jakarta 18